氧气是sp几杂化 o2是什么意思( 二 ) _生活百科

基于上述成果，研究人员可以开始着手解决，还有哪些因素参与其中，以及氧感知机制是如何运作的。
VHL：意想不到的帮手
研究已知，当氧含量很高时，细胞含有的HIF-1α很少。然而，当氧含量很低， HIF-1α数量增加，以便它可以结合，从而调节促红细胞生成素基因。
而在正常氧含量水平下，一种被称作蛋白酶体（proteasome）的细胞机制（Aaron Ciechanover、 Avram Hershko 和 Irwin Rose因此获得2004年诺贝尔化学奖），会降解HIF-1α 。在这种情况下，小肽泛素（ubiquitin）会结合HIF-1α蛋白。泛素是蛋白酶体降解的标记，而泛素如何以一种氧依赖性的方式结合HIF-1α仍然是一个核心问题。

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William G. Kaelin
答案意想不到。大约在塞门扎和拉特克利夫还在研究EPO基因调控的同时，癌症研究者凯林正在研究一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征（VHL病）。这种遗传性疾病导致遗传性VHL突变家庭中某些癌症的风险显著增加。
凯林证明VHL基因编码了一种可以预防癌症的蛋白质。凯林还表明，缺乏VHL功能基因的癌细胞表达异常高水平的低氧调节基因，但当VHL基因被重新引入癌细胞时，又恢复至正常水平。
这是一条重要的线索，表明VHL在某种程度上参与了对缺氧反应的调控。来自几个研究小组的其他线索表明， VHL是用泛素标记蛋白质的复合体的一部分，标记它们在蛋白酶体中的降解。
另外，拉特克利夫和他的研究小组也发现了另一个关键：证明VHL可以与HIF-1α相互作用，并且是正常氧水平下HIF-1α降解的条件。
至此， HIF-1α和VHL之间的联系被找到。
氧改变平衡
该领域的很多研究工作完成后，仍然空白的是氧含量如何调节VHL和HIF-1α之间的相互作用。
随后，大量研究集中在HIF-1α蛋白的一个特定的部分，这被认为对VHL依赖降解非常重要。凯林和拉特克利夫均假设，氧感知就存在于其中。
2001年，两篇同时发表的文章表明，在正常氧含量下，羟基被添加到HIF-1α两个特定位置。这种蛋白质改性，被称作脯氨酰羟化（ prolyl hydroxylation），这使得VHL可以识别和结合HIF-1α ，从而解释了在氧感知酶（所谓的脯氨酰羟化酶）的帮助下，正常氧含量可以调控HIF-1α快速降解。
拉特克利夫等人的进一步研究确定了脯氨酰羟化酶的作用。研究还表明， HIF-1α基因激活由氧依赖性的羟基化调控。
由此，三位新晋诺贝尔奖获得者阐明了氧感应机制，并展示了它是如何工作的。

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氧感知机制的重要性
这些诺贝尔奖得主的开创性工作，让我们对不同的氧水平如何调节基本的生理过程有了更多的了解。
氧感知允许细胞适应低氧水平的新陈代谢。例如，在剧烈运动时的肌肉中、新血管的生成和红细胞的产生、免疫系统和许多其他生理功能等，氧感知均发挥关键作用。值得一提的是，在胎儿发育过程中，氧感知对控制正常血管的形成和胎盘的发育也至关重要。研究已经证明，若缺少了HIF-1基因，将导致胎儿死亡。
因为其重要性，氧感知也是许多疾病的核心。
例如，慢性肾功能衰竭患者常因EPO表达减少而导致严重贫血。如前所述，促红细胞生成素由肾脏细胞产生，对控制红细胞的形成至关重要。
此外，氧调节机制在癌症中有重要作用。在肿瘤中，氧调节机制被用来刺激血管的形成和重塑代谢，以有效地增殖癌细胞。
目前，一些实验室和制药公司也正在努力，致力于开发能够通过激活或阻断氧感知机制来干预不同疾病的药物。

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三位获奖者的关键成果：
Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684