第一次世界大战结束后，教育部特令北京的各学校放假庆祝，后由半天延长至数天 。1918年11月14日下午，北京学界举行游街大会，教育总长还特意安排在天安门附近搭建一座高台，以供检阅与演讲之用 。由于这次“游街”游得特别的好，蔡元培校长在兴奋之余，又向教育部请求延课两天，并希望借用天安门的那个临时高台，以供北大教授们公开演讲 。在这两天里，蔡先生每天都去演讲一次，其他文理科学长教授也都陆续登台，在剧烈的冷风中向大众讲演，几至喉咙嘶哑为止 。
在这段时间，蔡元培先生的确十分兴奋与热情，他公开号召学生走出校园，积极参与到国家与社会的活动中去，并对不参与提灯游会的学生施以连坐惩戒，这对北大学生后来热心社会活动的风气无疑起到了推波助澜的作用 。希望越大，失望也越大 。1919年5月2目，在巴黎外交失败的消息传来后，已得知内情的蔡元培在思考再三后，将罗家伦、傅斯年等学生代表请到家中，告知此事 。由此，原本在“五七”国耻日的游行提前到4日爆发，即震惊中外的“五四运动” 。
在学生被捕之后，蔡元培邀集北京13所大专院校的校长在北大开会，并当场表示：为使学生出监狱，他愿意“以一人抵罪” 。随后，他便带着校长代表团前往警察厅、教育部等部门请愿，要求立即释放被捕学生 。在连续奔波了两日后，被捕学生终于被释，而蔡元培也在各种反对势力的压力下发表辞职声明，大意为：第一，我绝对不能再做那政府任命的校长；第二，思想自由是世界大学的通例，我绝对不能再做不自由的大学校长；第三，北京是个臭虫窠，我绝对不能再到北京的学校任校长 。
在未获教育部批准之前，蔡元培便遽然离京南下 。临走前，他留给北大师生一纸启事：“吾倦矣!‘杀君马者道旁儿也’ 。‘民亦劳止，汔可小休’ 。吾欲小休矣 。北京大学校长一职，已正式辞去，其他有关系之各学校、各集会，自5月9日，一切脱离关系 。特此声明，惟知我者谅之 。”
“杀君马者道旁儿”，语出《白虎通义》，这句话的大意是“你的马儿跑死，全因道旁欢呼喝彩的人太多，结果马就在被鼓励的状态底下，疲于奔命，死掉了”，有人说，这是蔡元培在自嘲；许德珩则说，这是蔡元培在嘲讽当局 。
可惜的是，北京的风潮非但没有因为蔡元培的辞职而平息，反而引发了一场更大规模的“挽留蔡校长”运动，以至于教育部新任命的校长无法到校 。在这种情况下，蔡元培于当年7月回北大复职 。
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