目前很多医院向多种肿瘤患者推荐使用阿帕替尼，作为CFDA批准用于晚期转移性胃癌/胃-食管结合部癌的TKI，真的有这么万能吗？
阿帕替尼简介阿帕替尼（商品名艾坦）是江苏恒瑞医药股份有限公司研发的小分子多靶点TKI：靶向VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-β、C-KIT、FGFR1和FLT3 。该药于2014年10月被国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市应用于治疗二线以后晚期转移性胃癌/胃-食管结合部癌患者 。针对肺癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌等多种晚期癌症的临床试验正在进行中 。通用名称甲磺酸阿帕替尼片，商品名称艾坦 。分子式C25H27N5O4S，分子量493.58 。
图1 甲磺酸阿帕替尼化学结构式
图2 阿帕替尼研发历程
阿帕替尼的作用机制为高度选择性竞争细胞内VEGFR2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成 。
图3 阿帕替尼作用机制示意图
与同类小分子TKI相比，阿帕替尼对VEGFR2具有高度选择性（IC50值越小选择性越高） 。
表1 几种抗血管生成小分子TKI数据对比
阿帕替尼的临床研究
1、临床前研究
研究人员考察了阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效（图4），试验结果表明阿帕替尼药效明显强于PTK787（Vatalanib），而且药效与剂量关系明显正相关 。阿帕替尼与多西他赛联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效，发现其与多西联用具有明显的抗肿瘤协同作用 。此外，与5-Fu、阿霉素、奥沙利铂等联用的试验均表明，药效明显增强 。
临床前试验结果表明，阿帕替尼对VEGFR2具有较强的选择抑制活性，单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效，联用化疗药物也能明显增加疗效 。口服给药后，在药效靶器官内浓度分布较高，有效剂量下动物耐受性良好 。
图4 阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效
2、I期临床研究
I期临床主要进行耐受性和药代动力学研究 。前者考察耐受性和安全性，后者考察药代动力学特征 。对比实体瘤患者和健康受试者单次、多次给药的结果，表明850mg/天为最大耐受剂量（MTD），既支持qd（每天一次）给药，也支持bid（每天两次）给药，连续给药8天达到稳态，稳态下半衰期18.6小时，未出现明显蓄积现象，餐前或餐后给药对药物吸收影响不大 。不良反应为高血压、蛋白尿、手足综合症等，绝大多数是1-2级 。
图5 阿帕替尼晚期胃癌I期临床耐受性研究
表2 阿帕替尼对不同实体瘤I期临床疗效
3、II期临床研究
从2009年起开展了晚期胃癌、非鳞非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌以及三阴乳腺癌的II期临床试验 。
（1）晚期胃癌
晚期胃癌是一个随机双盲、安慰剂平行对照、多中心的探索性试验，评价晚期胃癌患者使用阿帕替尼的有效性和安全性，探索给药方案 。设计的给药方案有850mg/qd和425mg/bid 。主要研究终点是PFS（无进展生存期），次要指标是DCR、ORR、OS等 。
研究结果表明：阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效优于安慰剂，850mg/qd的方案的PFS、OS均高于425mg/bid的方案，且安全性、耐受性和便捷性都更强，因此III期临床的推荐给药方案为850mg/qd 。
【阿帕替尼真的是万金油吗 阿帕替尼多少钱】（2）晚期非鳞、非小细胞肺癌
随机双盲、安慰剂平行对照、多中心的探索性试验 。设计的给药方案为750mg/qd，主要研究终点是PFS（无进展生存期），次要指标是DCR、ORR、OS等 。
研究结果表明：相比于安慰剂，阿帕替尼的PFS增加了2.8个月（4.7月vs1.9月），不良反应可耐受，主要为蛋白尿、手足综合症、高血压 。
（3）晚期肝细胞癌
单臂、随机、开放、多中心的探索性试验，评价晚期肝细胞癌患者使用阿帕替尼的有效性和安全性，探索给药方案 。设计的阿帕替尼给药方案有850mg/qd和750mg/qd 。主要研究终点是TTP（至疾病进展时间），次要指标是DCR、ORR、OS等 。
研究结果表明：两组的TTP、OS和DCR等均无统计学意义，生活质量也没有统计学差异，疗效很一般 。
（4）晚期结直肠癌
随机、开放、单中心的试验设计，设计的阿帕替尼给药方案有500 mg/qd和750mg/qd 。主要研究终点是ORR（客观缓解率），次要指标是DCR、PFS、OS等 。
研究结果表明：阿帕替尼用于晚期结直肠癌三线治疗有一定的潜力，但样本数偏少，说服力不够 。
（5）晚期三阴乳腺癌
IIa期是单中心安全性、耐受性剂量探索性试验，设计的给药方案为750mg/qd，至病情进展或不耐受停药 。IIb期是单臂、开发、多中心试验，设计的给药方案为500mg/qd，主要研究终点是PFS（无进展生存期），次要指标是ORR、OS等 。
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