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软件还原旺盛


染色体核型：46，XX
CYP21A2基因筛查：未见异常
临床思维
患者因不孕7年就诊，拟于我院行试管婴儿生殖技术，在完善常规检查中发现卵泡早期孕酮轻度偏高，经内分泌科会诊进一步完善17-OHP也轻度偏高，进而排查CAH 。从下图的类固醇合成途径我们知道，孕酮和17-OHP只产生于卵巢、肾上腺和睾丸 。
患者非孕状态，早卵泡期孕酮及17-OHP升高，提示其来源于肾上腺，其中最常见的疾病即PCOS、CAH（CAH中90%-95%为21-OHD），而患者基础ACTH偏高、服用小剂量地塞米松后孕酮及17-OHP明显下降亦支持CAH诊断 。中国2016版《先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识》指出，17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标和主要治疗监测指标 。按基础17-OHP测值划分3个区段指导诊断和分型：
①＞300nmol/l（10000ng/dl）时考虑为经典型21-OHD；
②6-300nmol/l（200-10000ng/dl）时考虑为非经典型；
③＜6nmol/l（200ng/dl）时不支持CAH或为NCAH 。
如临床拟似诊断，需行ACTH激发试验 。基础值属第②、③条情况，行ACTH激发试验后，按17-OHP激发值的大致判断界值为：17-OHP＞300nmol/l(10000ng/dl)时考虑为经典型21-OHD，激发后30-300nmol/l(1000-10000ng/dl)考虑为非经典型，＜30nmol/l(1000ng/dl)排除21-OHD 。而美国内分泌学会2018版指南不再根据17-OHP测定值所处的区段来判断经典型与非经典型21-OHD的临床表型，诊断流程更为简明扼要 。
表 ENDO2018版临床实践指南中21-OHD的诊断流程
该患者基础17-OHP为531.01ng/dl（5310.1pg/ml），按诊断流程应行ACTH激发试验，但因我院无ACTH制剂无法成行 。非经典型21-OHD和临床多见的PCOS有很多共同点，都存在雄激素水平增加、胰岛素抵抗和肾上腺高反应状态 。两类患者在年龄、体重指数、腰臀比、多毛评分及痤疮发生率等多项指标也无显著区别 。鉴于PCOS的高发病率、缺乏统一和特异性的诊断标准等因素，将NCAH误诊为PCOS已成为一个比较突出的临床问题 。NCAH的慢性高雄激素血症同样可以使优势卵泡无法形成，改变卵巢形态和功能，出现多囊卵巢的影像学表现 。研究表明至少40%的NCAH有卵巢多囊样改变，但从临床表现难以区分，因此ACTH刺激试验尤为重要 。
PCOS的高雄激素主要来源于卵巢，由于GnRH释放频率增加，引起LH升高，LH/FSH比值增高，刺激卵巢分泌过多的雄激素，而同时存在的高胰岛素血症常常会加重这种恶性循环 。PCOS患者肾上腺呈高反应状态，用ACTH刺激后同时出现皮质醇和17-OHP的升高，但血17-OHP一般低于16nmol/l，而NCAH患者在ACTH刺激后皮质醇的升高幅度显著低于17-OHP，血17-OHP高于30nmol/l 。该患者平素月经规律、无高雄及高雄表现、无肥胖和高胰岛素血症等代谢综合征表现、LH/FSH比值未增加、卵巢无多囊样改变，这些临床特点无一支持PCOS诊断，依然考虑为NCAH可能 。鉴于CAH的最见类型—21-OHD的基因筛查阴性，建议进一步行包含范围更广的基因检测，最终得到意料之外的结果 。
基因检测
检测结果：POR基因复合杂合突变
诊断
细胞色素P450氧化还原酶缺陷症（PORD）
方案
1. 强的松2.5mg qd
2. 试管婴儿生殖技术
CAH：PORD
细胞色素P450氧化还原酶缺陷症（PORD）是CAH中较为少见的一类 。细胞色素P450氧化还原酶（POR）是一种膜结合的黄素蛋白，在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）到P450酶的电子传递中起核心作用 。POR在P450c17的17,20-裂解酶反应中起关键作用，它与所有57种微粒体P450酶相互作用，包括P450c21(21-羟化酶)和P450c19(芳香化酶)，以及许多其他参与肝脏药物代谢的酶 。
图 P450氧化还原酶（POR）在电子传递到微粒体（Ⅱ型）P450酶过程中的作用
注：NADPH与POR相互作用，结合于内质网，向FAD传递一对电子，电荷变化导致构象改变，这使电子从FAD传递到FMN 。经过进一步的重排，FMN结构域可以与P450酶的氧化还原反应结合位点(例如P450c17，P450c21，P450c19)相互作用，将电子转移到P450酶的有活性血红素辅基，使底物被催化 。POR与P450酶的相互作用是通过POR的FMN结构域表面带负电荷的酸性残基和P450酶氧化还原反应结合位点上带正电荷的碱性残基来协调的 。在人类P450c17中，细胞色素b5的变构作用和P450c17的丝氨酸磷酸化促进了这种相互作用 。NADPH，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；FAD，黄素腺嘌呤二核苷酸；FMN，黄素单核苷酸 。
在描述了几例明显的17-羟化酶/17,20-裂解酶（CYP17）和21-羟化酶（CYP21）联合缺陷的患者后，POR在人类类固醇合成中的潜在作用浮出水面 。这些患者不仅表现为生殖器模糊和异常的联合类固醇生成缺陷，而且还表现为不同程度的类Antley-Bixler综合征（ABS）样骨畸形 。ABS是一种罕见的颅缝早闭综合征，表现为颅缝早闭、围生期桡肱骨骨缝融合，特征性面部容貌和骨骼畸形，如面中部发育不良、短头、前额突出、后鼻孔狭窄、多发性关节挛缩、心脏畸形、马凡综合征、内脏异常以泌尿生殖窦更为显著，如肛门、阴道闭锁等 。

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