文章插图
真菌感染通常基于感染的解剖部位和流行病学进行分类 。按解剖学分类可分为浅部黏膜皮肤的真菌感染和深部器官的真菌感染;按流行病学分类可分为地方流行性真菌感染和机会性真菌感染 。尽管黏膜皮肤真菌感染的发病率很高,但很少是致命性的 。在很多情况下,深部真菌感染很严重,而且往往可以导致患者死亡 。
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诊断
真菌感染的确诊需要感染部位的组织病理学依据而且伴随相应的炎症反应 。由于曲霉菌在自然界的广泛存在,易于通过空气污染活检材料;在罕见但非常重要的情况下,曲霉菌可以在标本处理过程中发生污染而导致错误诊断;因此,明确是否伴随炎症反应在诊断曲霉菌感染时尤为重要 。真菌的鉴别通常借助于过碘酸雪夫染色(PAS)和六铵银染色 。与其他真菌不同,念珠菌通常可以在革兰染色的组织涂片中被发现,而HE染色不能鉴别念珠菌 。脑脊液印度墨汁染色阳性可以确诊隐球菌感染,但现在大多数实验室都采用Calcofluor White荧光染色后应用荧光显微镜来确定体液标本中的真菌 。
对深部真菌感染的诊断展开广泛研究催生了许多敏感性和特异性不同的检测 ***,其中以粗球孢子菌抗体的检测(血清和脑脊液)、荚膜组织胞浆菌抗原的检测(尿、血清和脑脊液)以及隐球菌多聚糖抗原的检测(血清和脑脊液)等 *** 最为可靠 。这些 *** 的特异性和敏感性通常在90%左右,然而由于存在着各实验室数据的不一致,多数情况下仅建议采用 。在欧洲,检测半乳甘露聚糖已被广泛用于诊断曲霉菌感染,美国也于近期采用了该 ***。
念珠菌是血培养最常发现的真菌 。尽管现有的任何一种自动血培养系统都能发现念珠菌,但溶解离心沉淀技术提高了念珠菌及其他少见真菌(如荚膜组织胞浆菌)血培养的敏感性,若怀疑播散性真菌感染需采用该技术 。
除球孢子菌病、隐球菌病以及组织胞浆菌病外,目前尚无十分有效和被普遍采用的血清学诊断技术用于播散性真菌感染的诊断 。
治疗
由于真菌属真核细胞,其包含的大部分细胞器和人类细胞相同(许多甚至功能也相同),药物难以选择性杀伤或抑制真菌而不损伤人体细胞 。因此,进入临床的抗真菌药远远少于抗细菌药 。
1. 两性霉素B
两性霉素B(AmB)在20世纪50年代后期被引入临床,这是治疗深部真菌感染的革命性进展 。在此之前,隐球菌脑膜炎和其他播散性真菌感染几乎都是致命性的 。在此后的10年间,两性霉素B是治疗致命性真菌感染唯一有效的药物,但该药有严重的副作用包括肾脏损害、发热、寒战、恶心,而且无口服制剂 。为了减轻肾毒性以及输注的副作用,开发了脂质体剂型的两性霉素B,并且差不多取代了去氧胆酸盐剂型的两性霉素B(尽管老剂型仍存在) 。脂质体剂型包括脂质体两性霉素BL-AmB,3~5mg/(kg·d)]和两性霉素B脂质体复合体ABLC,5mg/(kg·d)] 。第三种制剂为两性霉素B胶体分散剂ABCD,3~4mg/(kg·d)],该剂型由于输注时出现的副作用较多而很少应用 。
(上面列出的为成人侵袭性真菌感染的标准剂量) 。
与去氧胆酸盐剂型的两性霉素B比较,脂质体剂型价格昂贵 。各种剂型对特定临床真菌感染(如中枢神经系统感染)的功效、毒性以及益处都仍处于积累经验的阶段,这些药物在中枢神经系统的渗透性以及肾毒性方面是否存在有临床意义的显著性差异仍有争议 。尽管存在上述争议而且价格昂贵,脂质体剂型两性霉素B在发达国家更较为常用 。而在发展中国家,由于脂质体剂型的两性霉素B价格过于昂贵,选用去氧胆酸盐剂型更为常见 。
2. 唑类
与两性霉素B相比有较多的优势:对肾功能影响小甚至无,有口服制剂 。早期唑类药物包括酮康唑和咪康唑,现在都被其他新型唑类药物替代用于深部真菌感染的治疗 。该类药物主要通过抑制真菌细胞壁的麦角固醇的合成而发挥作用 。与作为真菌杀灭剂的两性霉素B不同,唑类药物属真菌抑制剂而非杀菌剂 。
(1)氟康唑
氟康唑被发现后在各类严重真菌感染中发挥了重大作用,其更大优势在于有静脉和口服制剂、长半衰期、满意的体液浓度(包括泪液和脑脊液)以及低毒性(尤其与两性霉素B 比较) 。副作用包括肝损害(通常可逆),高剂量时可出现秃顶、肌无力以及口干伴金属异味 。氟康唑对曲霉菌、毛霉菌、尖端赛多孢子菌感染无效 。对光滑念珠菌和克柔念珠菌的效果也不如新型唑类药物 。
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